(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 112759558 A(43)申请公布日 2021.05.07
(21)申请号 202011608977.3(22)申请日 2020.12.30
(71)申请人 山东金城柯瑞化学有限公司
地址 255074 山东省淄博市高新区四宝山
办事处东张村(72)发明人 张林 余成 李剑
(74)专利代理机构 青岛发思特专利商标代理有
限公司 37212
代理人 耿霞(51)Int.Cl.
C07D 253/07(2006.01)
权利要求书1页 说明书3页
(54)发明名称
三嗪环的制备方法(57)摘要
本发明属于有机中间体制备的技术领域，具体涉及一种三嗪环的制备方法。包括以下步骤：反应瓶中加入2‑甲基氨基硫脲、草酸二乙酯和混合醇溶剂，滴加混合碱催化剂，45～55℃进行环合反应，盐酸酸化，降温至0～5℃抽滤，得到三嗪环粗品；三嗪环粗品65～70℃下溶于蒸馏水，降温至10～15℃析晶，得到三嗪环湿品，90～100℃干燥3～5h，得到三嗪环干品。本发明的制备方法，不引入新的溶剂体系，应选择性高，副反应少，溶剂体系易于回收处理，产品收率高；采用的原料廉价易得，成本低、适合工业放大。
CN 112759558 ACN 112759558 A
权 利 要 求 书
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1.一种三嗪环的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：反应瓶中加入2‑甲基氨基硫脲、草酸二乙酯和混合醇溶剂，滴加混合碱催化剂，45～55℃进行环合反应，盐酸酸化，降温至0～5℃抽滤，得到三嗪环粗品；
三嗪环粗品65～70℃下溶于蒸馏水，降温至10～15℃析晶，得到三嗪环湿品，90～100℃干燥3～5h，得到三嗪环干品；
其中：
所述的混合醇溶剂为甲醇和乙醇的混合液，甲醇与乙醇的质量比为3:7～5:5。所述的混合碱催化剂为甲醇钠、二甲氨基吡啶和四甲基乙二胺的混合物。2.根据权利要求1所述的三嗪环的制备方法，其特征在于：所述的2‑甲基氨基硫脲与草酸二乙酯的摩尔比为1:1.05～1:1.1。
3.根据权利要求1所述的三嗪环的制备方法，其特征在于：所述的混合醇溶剂与2‑甲基氨基硫脲的质量比为5:1～6:1。
4.根据权利要求1所述的三嗪环的制备方法，其特征在于：所述的滴加混合碱催化剂的温度为5～15℃。
5.根据权利要求1所述的三嗪环的制备方法，其特征在于：所述的滴加混合碱催化剂的时间为0.5～1.5h。
6.根据权利要求1所述的三嗪环的制备方法，其特征在于：所述的甲醇钠与2‑甲基氨基硫脲的质量比为2.5:1～3.5:1；所述的二甲氨基吡啶与2‑甲基氨基硫脲的质量比为0.001:1～0.005:1；所述的四甲基乙二胺与2‑甲基氨基硫脲的质量比为0.001:1～0.005:1。
7.根据权利要求1所述的三嗪环的制备方法，其特征在于：所述的环合反应时间为2.5～4h。
8.根据权利要求1所述的三嗪环的制备方法，其特征在于：所述的盐酸酸化pH为0.5～1。
9.根据权利要求1所述的三嗪环的制备方法，其特征在于：所述的蒸馏水与2‑甲基氨基硫脲的质量比为5:1～6:1。
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CN 112759558 A
说 明 书三嗪环的制备方法
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技术领域
[0001]本发明属于有机中间体制备的技术领域，具体涉及一种三嗪环的制备方法。背景技术
[0002]三嗪环(TTZ)是合成头孢曲松钠的关键中间体，在高分子材料、染料、农药、医药工业有着广泛的应用，具有十分重要的开发价值。[0003]分子式：C4H5N3O2S。[0004]结构式如下：
[0005]
目前，三嗪环的制备方法主要有以下2种：
[0007](1)以2‑甲基氨基硫脲、草酸二乙酯为原料，甲醇钠为催化剂进行环合反应，该反应需要大量的溶剂体系才能完成，同时该体系十分粘稠，造成了局部浓度不均匀，同时甲醇钠碱性过强，在局部过量碱的存在下，生成副产偏多，导致环合收率偏低。[0008](2)以2‑甲基氨基硫脲和甲基丙二酰氯为原料在四氢呋喃中试剂的作用下合成1‑草氨酰氨基硫脲，然后在碱性试剂下自身分子内环合后经离子交换树脂后得到三嗪环。该工艺的路线较复杂，尤其是原料甲基丙二酰氯的制备复杂，收率较低(80％左右)，且其为高活性的酰氯类中间体，操作不便，同时其必须使用离子交换树脂进行纯化，工艺复杂，成本很高，不适合工业化生产，无实际生产意义。[0009]为了避免这两种弊端，专利CN 104177305 A提出了使用混合溶剂的想法，但是该发明引入了DMF、DMSO、NMP、HMPA、丙酮、乙腈、二氧六环、THF中的一种，这几种溶剂均非该反应体系，上述专利最大的弊端为引入了新的溶剂体系，增加了回收处理的难度，引入了新的环保问题。
发明内容
[0010]本发明的目的是提供一种三嗪环的制备方法，不引入新的溶剂体系，应选择性高，副反应少，溶剂体系易于回收处理，产品收率高；采用的原料廉价易得，成本低、适合工业放大。
[0011]本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：[0012]所述的三嗪环的制备方法，2‑甲基氨基硫脲、草酸二乙酯、混合醇溶剂，滴加混合碱催化剂，45～55℃进行环和反应，盐酸酸化，得到三嗪环粗品，重结晶得到三嗪环。[0013]具体地，包括以下步骤：
[0014]反应瓶中加入2‑甲基氨基硫脲、草酸二乙酯和混合醇溶剂，滴加混合碱催化剂，45～55℃进行环合反应，盐酸酸化，降温至0～5℃抽滤，得到三嗪环粗品；
[0006]
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CN 112759558 A[0015]
说 明 书
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三嗪环粗品65～70℃下溶于蒸馏水，降温至10～15℃析晶，得到三嗪环湿品，90～
100℃干燥3～5h，得到三嗪环干品。[0016]上述反应的反应方程式如下：
[0017]
其中：
[0019]所述的2‑甲基氨基硫脲与草酸二乙酯的摩尔比为1:1.05～1:1.1。[0020]所述的混合醇溶剂与2‑甲基氨基硫脲的质量比为5:1～6:1。[0021]所述的混合醇溶剂为甲醇和乙醇的混合液，甲醇与乙醇的质量比为3:7～5:5。[0022]所述的滴加混合碱催化剂的温度为5～15℃。[0023]所述的滴加混合碱催化剂的时间为0.5～1.5h。[0024]所述的混合碱催化剂为甲醇钠(含量30％)、二甲氨基吡啶(DMAP)和四甲基乙二胺(TMEDA)的混合物。所述的甲醇钠与2‑甲基氨基硫脲的质量比为2.5:1～3.5:1；所述的二甲氨基吡啶与2‑甲基氨基硫脲的质量比为0.001:1～0.005:1；所述的四甲基乙二胺与2‑甲基氨基硫脲的质量比为0.001:1～0.005:1。[0025]所述的环合反应时间为2.5～4h。[0026]所述的盐酸酸化pH为0.5～1。
[0027]所述的蒸馏水与2‑甲基氨基硫脲的质量比为5:1～6:1。[0028]与现有技术相比，本发明的有益效果如下：[0029](1)通过混合碱的使用，调整了催化剂体系的碱性，提高了反应的选择性。[0030](2)通过混合溶剂的使用，调整了溶剂体系的极性，改善了反应过程溶剂体系粘稠度，避免了局部过碱，提高了反应的选择性，同时不引入新的溶剂，避免了溶剂回收困难。[0031](3)本发明选择性高，副反应少，溶剂体系易于回收处理，纯度可达99.5％以上，收率可达到92％(以2‑甲基氨基硫脲计)以上。[0032](4)本发明采用的原料廉价易得，成本低、适合工业放大。具体实施方式
[0033]下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。[0034]实施例中采用的原料除特殊说明外，均为市售原料。[0035]实施例1
[0036]反应瓶中加入2‑甲基氨基硫脲10.5g、草酸二乙酯15.3g、甲醇31.5g、乙醇31.5g，降至15℃，滴加混合碱催化剂(其中甲醇钠36.8g、DMAP 0.05g、TMEDA 0.05g)1.5h，滴加毕升温至55℃进行环合反应2.5h，盐酸酸化至pH＝1.0，降温至5℃抽滤，得到三嗪环粗品，粗品70℃溶于蒸馏水63g，降温至15℃析晶，抽滤，得到三嗪环湿品，100℃干燥3h，得到三嗪环干品14.75g，纯度99.6％，收率92.7％。[0037]实施例2
[0038]反应瓶中加入2‑甲基氨基硫脲10.5g、草酸二乙酯16.1g、甲醇15.8g、乙醇36.8g，
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[0018]
CN 112759558 A
说 明 书
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降至5℃，滴加混合碱催化剂(其中甲醇钠26.3g、DMAP 0.01g、TMEDA 0.01g)0.5h，滴加毕升温至45℃进行环合反应4h，盐酸酸化至pH＝0.5，降温至0℃抽滤，得到三嗪环粗品，粗品65℃溶于蒸馏水52.5g，降温至10℃析晶，抽滤，得到三嗪环湿品，90℃干燥5h，得到三嗪环干品14.66g，纯度99.7％，收率92.1％。[0039]实施例3
[0040]反应瓶中加入2‑甲基氨基硫脲10.5g、草酸二乙酯15.6g、甲醇24g、乙醇36g，降至10℃，滴加混合碱催化剂(其中甲醇钠30g、DMAP 0.02g、TMEDA 0.03g)1h，滴加毕升温至50℃进行环合反应3h，盐酸酸化至pH＝0.7，降温至3℃抽滤，得到三嗪环粗品，粗品68℃溶于蒸馏水60g，降温至13℃析晶，抽滤，得到三嗪环湿品，95℃干燥4h，得到三嗪环干品14.72g，纯度99.6％，收率92.5％。[0041]对比例1
[0042]反应瓶中加入2‑甲基氨基硫脲10.5g、草酸二乙酯15.3g、甲醇63g，降至15℃，滴加混合碱催化剂(其中甲醇钠36.8g、DMAP 0.05g、TMEDA 0.05g)1.5h，滴加毕升温至55℃进行环合反应2.5h，盐酸酸化至pH＝1.0，降温至5℃抽滤，得到三嗪环粗品，粗品70℃溶于蒸馏水63g，降温至15℃析晶，抽滤，得到三嗪环湿品，100℃干燥3h，得到三嗪环干品12.45g，纯度98.9％，收率78.2％。[0043]对比例2
[0044]反应瓶中加入2‑甲基氨基硫脲10.5g、草酸二乙酯15.3g、乙醇63g，降至15℃，滴加混合碱催化剂(其中甲醇钠36.8g、DMAP 0.05g、TMEDA 0.05g)1.5h，滴加毕升温至55℃进行环合反应2.5h，盐酸酸化至pH＝1.0，降温至5℃抽滤，得到三嗪环粗品，粗品70℃溶于蒸馏水63g，降温至15℃析晶，抽滤，得到三嗪环湿品，100℃干燥3h，得到三嗪环干品12.85g，纯度98.7％，收率80.8％。[0045]对比例3
[0046]反应瓶中加入2‑甲基氨基硫脲10.5g、草酸二乙酯15.3g、甲醇31.5g、乙醇31.5g，降至15℃，滴加甲醇钠催化剂36.9g 1.5h，滴加毕升温至55℃进行环合反应2.5h，盐酸酸化至pH＝1.0，降温至5℃抽滤，得到三嗪环粗品，粗品70℃溶于蒸馏水63g，降温至15℃析晶，抽滤，得到三嗪环湿品，100℃干燥3h，得到三嗪环干品13.75g，纯度99.5％，收率86.4％。[0047]对比例4
[0048]反应瓶中加入2‑甲基氨基硫脲10.5g、草酸二乙酯15.3g、甲醇31.5g、乙醇31.5g，降至15℃，滴加DMAP催化剂36.9g 1.5h，滴加毕升温至55℃进行环合反应2.5h，盐酸酸化至pH＝1.0，降温至5℃抽滤，得到三嗪环粗品，粗品70℃溶于蒸馏水63g，降温至15℃析晶，抽滤，得到三嗪环湿品，100℃干燥3h，得到三嗪环干品2.1g，纯度85.5％，收率13.2％。[0049]对比例5
[0050]反应瓶中加入2‑甲基氨基硫脲10.5g、草酸二乙酯15.3g、甲醇31.5g、乙醇31.5g，降至15℃，滴加TMEDA催化剂36.9g 1.5h，滴加毕升温至55℃进行环合反应2.5h，盐酸酸化至pH＝1.0，降温至5℃抽滤，得到三嗪环粗品，粗品70℃溶于蒸馏水63g，降温至15℃析晶，抽滤，得到三嗪环湿品，100℃干燥3h，得到三嗪环干品1.9g，纯度84.9％，收率11.9％。
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