人表皮生长因子受体系统对胃癌靶向治疗的意义

・　１４２　・　国际消化病杂志　２０１０年６月　第３（）卷　第３盟ｌｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ【）　！　，　：　：　！　：　・综述・　人表皮生长因子受体系统对胃癌靶向治疗的意义　陈小丽季峰　摘要：建立在分子生物学基础上的胃癌靶向治疗，以其有效低毒的特点成为近年的研究热点，并在胃肠　道肿瘤的治疗中获得了实质性的疗效，其中靶向表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）的治疗备受关注。ＥＧＦＲ与配　体结合后活化，参与肿瘤的增殖、血管生成、黏附、侵袭、转移和肿瘤细胞的凋亡。因而针对ＥＧＦＲ酪氨酸激　酶的分子靶向治疗可以抑制肿瘤的生长。此文以ＥＧＦＲ系统为主对胃癌分子靶向治疗的研究进展作一　综述。　关键词：胃癌；靶向治疗；表皮生长因子受体　Ｄ０Ｉ：１０．３９６９／３．ｉｓｓｎ．１　６７３—５３４Ｘ．２０１　０．０３．００６　胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，但早期诊断　也有ＨＥＲ３的过度表达，高表达ＨＥＲ３的胃癌进展　难度较大，多数患者在就诊时已经处于进展期。传　快，预后差，故ＨＥＲ３有望成为胃癌的预后因子和　统手术根治及放射疗法和化学疗法仍是进展期胃　治疗靶点　一。目前对于ＨＥＲ４在胃癌中的表达情　癌的主要疗法，但疗效不理想，术后５年生存率低。　况研究尚少。　随着对胃癌发生、发展和转移过程中分子生物学机　３　ＥＧＦＲ系统和胃癌的靶向治疗　制研究的不断深入，以表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）　３．１　ＥＧＦＲ抑制剂分类　为靶点的分子生物靶向治疗在胃癌综合治疗中取　根据药物的作用靶点和性质，可将靶向ＥＧＦ受　得了较大进展。　体类药物分为两类：一类是单克隆抗体（靶向ＥＧＦＲ　１　人ＥＧＦＲ系统　的西妥昔单抗、ＡＢＸ—ＥＧＦ、ＥＭＤ　７２０００及靶向　人表皮生长因子受体（ＨＥＲ）家族有４个成员　ＨＥＲ２的曲妥珠单抗等），主要干扰受体的自身磷酸　组成，分别是ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ　ｅｒＩ］Ｂ１）、ＨＥＲ２（Ｎｅｕ／　化及二聚化，从而抑制肿瘤细胞增殖；另一类是小　ｅｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ｅｒｂＢ３）、ＨＥＲ４（ｅｒｂＢ４）。它们都属　分子的酪氨酸酶抑制剂（易瑞沙、埃罗替尼、拉帕替　于Ｉ型酪氨酸激酶受体基因家族，受体的蛋白结构　尼、ＥＫＢ２５６９等），主要干扰ＡＴＰ结合，阻断酪氨酸　由细胞外的配体结合区、跨膜区及胞内的酪氨酸激　激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化。　酶区组成。ＥＧＦＲ与ＨＥＲ４和配体结合后可以形　３．２　西妥昔单抗与胃癌的靶向治疗　成异二聚体或同源二聚体，而ＨＥＲ２和ＨＥＲ３需要　西妥昔单抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ，又名ＩＭＣ—Ｃ２２５，Ｅｒ—　和家族中其他成员形成异二聚体来发挥作用。二　ｂｉｔｕｘ）是人鼠嵌合的抗ＥＧＦＲ的单克隆抗体，通过　聚化改变了蛋白的空间构象，使得酪氨酸激酶活化　抑制ＥＧＦＲ—ＥＧＦＲ同二聚体和ＥＧＦＲ—ＨＥＲ２异二　及受体自体磷酸化，最后通过下游信号分子Ｒａｓ—　聚体的形成，阻止ＥＧＦＲ的磷酸化及活化来抑制肿　Ｒａｆ—ＭＡＰＫ、ＪＡＫ—ＳＴＡＴ、ＰＩ３Ｋ　Ａｋｔ等通路将信号　瘤细胞的增殖。几乎所有ＥＧＦＲ阳性的肿瘤细胞　转到核内来表现出细胞增殖等生物学效应。　都能成为ｃｅｔｕｘｉｍａｂ作用的靶点，在胃癌治疗上也　２人ＥＧＦＲ系统在胃癌中的表达　有大量研究报道。表１中所示的动物实验及临床试　已知ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３和ＨＥＲ４在正常人　验均验证了ｃｅｔｕｘｉｍａｂ单用和联合化学疗法方案治　体细胞中均有不同程度的表达。其中ＥＧＦＲ和　疗的可喜疗效　”ｊ。　ＨＥＲ２被认为与人类肿瘤密切相关。ＥＧＦＲ在进展　３．３　曲妥单抗和胃癌的靶向治疗　期胃癌中高度表达，常伴有ＥＧＦＲ相关蛋白ＥＲＲＰ　曲妥单抗（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，赫赛汀）是一种针对　的表达下调，提示患者预后很差。ＨＥＲ２在ＮＣＩ　ＨＥＲ一２／ｎｅｕ原癌基因产物的人／鼠嵌合单抗，能特　Ｎ８７和４－１ＳＴ等胃癌细胞系中常高表达。胃癌中　异地作用于ＨＥＲ　２受体过度表达的乳腺癌细胞。　ＨＥＲ２阳性的胃癌占所有胃癌的２５　左右，并且　作者单位：３１（）｛）０３浙江大学医学院附属第一医院消化内科　ＨＥＲ２的表达和胃癌短生存期密切相关。Ｔｒａｓｔｕ—　通信作者：季峰，Ｅｍａｉｌ：Ｊｉｆｅｎｇｌ１２６＠ｓｉｎａ．ＣＯｒｎ　ｚｕｍａｂ单用或联合其他化学疗法药物对ＨＥＲ２阳　国际消化病杂志２０１０年６月　第３（）卷第３期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ｊｕｎｅ　２５，２１）１０，Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．３　・１４３・　性的胃癌细胞如ＮＣＩ—Ｎ８７和４－１ＳＴ胃癌细胞系有　学疗法药治疗组的中位生存期分别是１３．５个月和　明显的抑制作用，单用对于ＨＥＲ２阴性的ＧＸＦ９７　１１．１个月。加ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ组的总有效率提高到　和ＭＫＮ一４５胃癌细胞系则作用不明显，但是联合化　１３　，并且耐受性良好　。疗效确定但绝对有效率　学疗法后增强抗肿瘤作用，其中和卡培他滨及顺铂　只有１２．８　，提示这些细胞的耐药可能性，为进一　联用时抗肿瘤效应显著　。新一项ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ联　步研究耐药机制的可行性提供依据。若条件允许　合标准化学疗法治疗ＨＥＲ２表达阳性的进展期胃　胃癌患者应测试ＨＥＲ２的表达情况，在ＨＥＲ２阳性　癌的Ⅲ期临床试验（ＴｏＧＡ）的结果显示：ｔｒａｓｔｕｚｕｍ—　尤其是强阳性时应联合ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ一起治疗。　ａｂ联合化学疗法（５－ＦＵ、卡培他滨、顺铂）和单用化　表ｌ　西妥昔单抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）对胃癌治疗应用的研究　３．４　吉非替尼（易瑞沙）在胃癌治疗中的影响　性，也增加对ＩＲＥＳＳＡ的敏感性。Ｃａｏ等　研究提　吉非替尼（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ，ＩＲＥＳＳＡ）是一种小分子化　示，ＭＫＮ４５和ＳＧＣ７９０１系高度表达ＥＧＦＲ，研究显　合物，能抑制ＥＧＦＲ酪氨酸激酶磷酸化和ＥＧＦ刺　示ＩＲＥＳＳＡ能加强高表达ＥＧＦＲ的ＭＫＮ４５和　激的细胞增殖，其耐受性良好。主要用于治疗化学　ＳＧＣ７９０１胃癌细胞系的放射疗法敏感性，可以作为　疗法耐药的晚期非小细胞肺癌患者。有学者认为，　高表达ＥＧＦＲ胃癌细胞的放疗增敏剂。Ｐａｒｋ等　ＥＧＦＲ外显子突变能增强ＴＫ对表皮生长因子的活　研究显示，ＳＮＵ一１胃癌细胞系能较好的被ＩＲＥＳＳＡ　・　１４４・　国际消化病杂志２（）１０年６月　第３（】卷第３期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ．１　１　１　！！！！　！：　！　：　抑制，并且和紫杉醇及奥沙利铂表现出协同效应。　另外发现ＩＲＥＳＳＡ可以阻断ＳＮ一３８激发的ＥＧＦ信　号链以及ＩＬ一８的生成从而来治疗某些胃癌。目前　肿瘤还需更多的临床研究，靶向ＥＧＦＲ药物之间的　联合，也是靶向治疗发展的一个新模式。期待今后　在这个领域中胃癌及其他肿瘤治疗能取得新的　突破。　参　考　文　献　１　Ｈａｙａｓｈｉ　Ｍ，Ｉｎｏｋｕｃｈｉ　Ｍ，Ｔａｋａｇｉ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｈｉｇｈ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＨＥＲ３　ｌｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．　Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０ｔ）８，１４：７８４３　７８４９．　认为，ＥＧＦＲ基因的第１９外显子缺失和第２１外显　子点突变如Ｌ８５８Ｒ的癌细胞对ＩＲＥＳＳＡ高度敏感，　对无突变的肿瘤很少有效。也有学者指出，在胃癌　各细胞系中ＥＧＦＲ的基因都高度保守，因此不首先　推荐ＩＲＥＳＳＡ用来治疗胃癌　。因此，目前对于不　同的观点尚需大量的临床或动物实验来验证该药　２　Ｄｉｐａ　Ｐ．Ｒａｊｉｖ　Ｂ，Ａｎｄｒｅａ　Ｈ。ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃ—　物对胃癌的作用。　３．５　埃罗替尼（塔西法）和胃癌的靶向治疗　埃罗替尼（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）主要治疗复治的晚期非小　细胞肺癌。对于胃癌治疗，Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ等一　完成的　Ⅱ期临床试验提示，ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ对于胃癌无效，但对贲　门癌有效，有效率为９　。　３．６拉帕替尼在胃癌治疗应用的研究　拉帕替尼（１ａｐａｔｉｎｉｂ）能有效抑制ＥＧＦＲ和　ＨＥＲ２酪氨酸激酶活性。一项Ⅱ期临床试验　ＳＷＯＧ显示，ｌａｐａｔｉｎｉｂ对于进展期或转移性胃癌有　一定疗效而且耐受性良好”］。Ｉ　ａＢｏｎｔｅ等一　研究　显示，ｌａｐａｔｉｎｉｂ和依立替康联合治疗结肠癌和胃癌　表现出协同效应，同时毒性较依立替康单用低。　Ｋｉｍ等。　９］研究显示，ｌａｐａｔｉｎｉｂ能抑制ＨＥＲ２扩增的　ＳＮＵ一２１６和ＮＣＩ—Ｎ８７胃癌细胞系。ｌａｐａｔｉｎｉｂ和　５－ＦＵ、奥沙利铂、顺铂、紫杉醇联合化疗表现出协同　作用或叠加作用。Ｂａｓｅｌｇａ等　”　认为，对于曲妥单　抗抵抗的ＨＥＲ２阳性的胃癌可以用ｌａｐａｔｉｎｉｂ联合　曲妥单抗治疗。目前有一项在ＨＥＲ２阳性胃癌患　者中ｌａｐａｔｉｎｉｂ最优化治疗的Ⅲ期临床试验在进行　中，期待找到临床终点指标和剂量安全值。　３．７靶向药物联合治疗的新概念　两种以上靶向药物的联合将成为新的研究热　点。将ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ和Ｃ２２５联合治疗难治性非小细胞　肺癌，疗效已得到证实。今后在胃癌治疗上也可以　参照靶向药物联合应用这一新模式。　４　结语　靶向治疗在胃肠道肿瘤方面的疗效已经得到　肯定，但具体机制尚未完全阐明。此外，靶向抗肿　瘤治疗也存在很多不足之处，如ＥＧＦＲ抑制剂存在　耐药问题、主要应用于高表达的肿瘤、有一定的毒　性、有些疗效尚不能令人满意等。所以，如何克服　原发与继发耐药，如何设计最佳联合用药方案、如　何降低不良反应等仍是目前亟待解决的问题。　ＥＧＦＲ受体抑制剂与细胞毒性药物联合治疗胃肠道　ｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｃｅｔｕｘｉｍａｂ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ＥＧＦＲ／　ＨＥＲ一２　ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．１ｎｔ　Ｊ　Ｏｎｃｏ１．２００９，　３４：２５—３２．　３　Ｚｈａｎｇ　Ｊ，Ｊｌ　Ｊ，Ｙｕａｎ　Ｆ．ｅｔ　ａ１．ＥＧＦＲ—ｂｌｏｃｋａｄｅ　ｂｙ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｔｈｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｘｅｎｏ—　ｇｒａｆｔ　ｉｎ　ｎｕｄｅ　ｍｉｃｅ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｚｈｏｎｇｈｕａ　Ｚｈｏｎｇ　Ｉ　ｉｕ　Ｚａ　Ｚｈｉ，２００９，３１：８５—８９．　４　Ｈａｒａ　Ｍ，Ｎａｋａｎｉｓｈｉ　Ｈ，ＴｓｕＳｉｍｕｒａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　２　ｐｏ—　ｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｔｕｘｉｍａｂ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｆｏｒ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ。ｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ａｎｔｉｂｏｄｙ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｓｃｉ，２００８，９９：　１４７卜Ｉ４７８．　５　Ｓｈｉｍｕｒａ　Ｔ，Ｋａｔａｏｋａ　Ｈ，（）ｇａｓａｗａｒａ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏＨＢ　ＥＧＦ　ｃａｒｂｏｘｙ—ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｆｒａｇｍｅｎｔ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ：ａ　ｎｅｗ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔ　ｔ　ｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２（１（１８．１４：３９５６　３＂）６５．　６　Ｌｏｒｄｉｃｋ　Ｆ，Ｉ．ｏｒｅｎｚｅｎ　Ｓ，Ｈｅｇｅｗｉｓｃｈ～Ｂｅｃｋｅｒ　Ｓ．ｅｔ　ａ１．Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ　ｐＪｕｓ　ｗｅｅｋｌｙ　ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ／５ＦＵ／ＦＡ（ＦＵＦ（）Ｘ）ｉｎ　１　ｓｔ　ｌｉｎｅ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｇａｓ—　ｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ．Ｆｉｎａｌ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｆｒｏｍ　ａ　ｍｕｈｉｃｅｎｔｅｒ　ｐｈａｓｅ　１１　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＡＩＯ　ｕｐｐｅｒ　ＧＩ　ｇｒｏｕｐ．Ｊ　Ｃｌｉｎ（）ｎｃｏｌ，２００７，２５：４５１４．　７　Ｐｉｎｔｏ　Ｃ．Ｄｉ　Ｆａｂｉｏ　Ｆ．Ｓｉｅｎａ　Ｓ．ｅｌ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　１１　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｃｅｔｕｘ—　ｉｍａｂ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ＦＯＩ　ＦＩＲＩ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｕｎｔｒｅａｔｅｄ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｏｒ　ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ　ｊｕｎｃｔｉｏｎ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　（ＦＯＩ　ＣＥ］’ＵＸ　ｓｔｕｄｙ）．Ａｎｎ　ｆ）ｎｃｏｌ，２１）Ｉ）７，】８：５１　０－５１７．　８　Ｓａｆｒａｎ　Ｈ，Ｓｕｎｔｈａｒａｌｉｎｇａｍ　Ｍ．Ｄｉｐｅｔｒｉｌｌｏ　Ｔ．Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ　ｗｉｔｈ　ｃｏｎ—　ｃｕｒｒｅｎｔ　ｃｈｅｍｏｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｅｓｏｐｈａｇｏｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ：　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ．１ｎｔ　Ｊ　Ｒａｄｉａｔ　Ｏｎｃｏｌ　Ｂｉｏｌ　Ｐｈｙｓ，２００８，７０：３９１—３９５．　９　Ｈａｎ　ＳＷ．Ｏｈ　ＤＹ，Ｉｍ　ＳＡ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　１１　ｓｔｕｄｙ　ａｎｄ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｃｅｔｕｘｉｍａｂ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ＦＯＩ　ＦＯＸ６　ｉｎ　ａｄ—　ｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００９．ＩＯ０：２９８—３１）４．　１　０　Ｐｉｎｔｏ　Ｃ，Ｄｉ　Ｆａｂｉｏ　Ｆ，Ｂａｒｏｎｅ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　１１　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｃｅｔｕｘ　ｉｍａｈ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ　ａｎｄ　ｄｏｃｅｔａｘｅｌ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｕｎｔｒｅａｔｅｄ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｏｒ　ｇａｓｔｒｏ—ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ　ｊｕｎｃｔｉｏｎ　ａｄｅ—　ｎｏｃａｒｃｉｎｏｎｌａ（ＤＯＣＥＴＵＸｓｔｕｄｙ）．ＢｒＪ　Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１（）１：　１２６１—１２６８．　１　１　Ｆｕｊｉｍｏｔｏ　Ｏｕｅｂｉ　Ｋ，Ｓｅｋｉｇｕｃｈｉ　Ｆ，Ｙａｓｕｎｏ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｈ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｂｕｍａｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａＤｃｅｒ　ｘｅｎｏｇｒａｆｌ　ｍｏｄｅｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，５９：７９５　８０５．　Ｉ２　Ｖａｎ　Ｃｕｔ　ｓｅｒｅ　Ｅ，Ｋａｎｇ　Ｙ，Ｃｂｕｎｇ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ＴｏＧＡ　ｔｒｉａｌ：Ａ　ｐｈａｓｅ　Ｉｌｌ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ａｄｄｅｄ　ｔｏ　ｓｔａｎ—　ｄａｒｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ＣＴ）ｉｎ　ｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅ　ｈｕｍａｎ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　垦　消　杂志２０１　０年６月　第３Ｉ）卷第３期Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ｊｕｎｅ　２５，２０　Ｊ（），Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．３　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　２（ＨＥＲ２）一ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　（ｐｔｓ）ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｏｒ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，　２００７，２５：４６２１．　（ＧＣ）．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏ１，２００９，２７：１８．　１３　Ｃａｏ　ＷＧ，Ｍａ　Ｔ，Ｉ　ｉ　ＪＦ．ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ　ｏｎ　ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉ—　１８　ＬａＢｏｎｔｅ　ＭＪ，Ｍａｎｅｇｏｌｄ　ＰＣ，Ｗｉｌｓｏｎ　ＰＭ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｄｕａｌ　ＥＧ—　ＦＲ／ＨＥＲ一２　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｌａｐａｔｉｎｉｂ　ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ　ｃｏｌｏｎ　ａｎｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ　ａｃｔｉｖｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ　ＳＮ　ｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅｓ．Ａｉ　Ｚｈｅｎｇ．２００７，２６：　１３３０　１３３５．　１４　Ｐａｒｋ　ＪＫ，Ｉ　ｅｅ　ＳＨ，Ｋａｎｇ　Ｊ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅ—　ｔｗｅｅｎ　ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（Ｉｒｅｓｓａ，ＺＤ１　８３９）ａｎｄ　ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ　ａｇａｉｎｓｔ　ｈｕｍａｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｄｒｕｇｓ，２００４，１５：８０９—８１８．　３８．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１２５：２９５７—２９６９．　１９　Ｋｉｍ　ＪＷ，Ｋｉｍ　ＨＰ，Ｉｍ　ＳＡ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｌａｐａｔｉｎｉｂ，ａ　ｄｕａｌ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ＥＧＦＲ　ａｎｄ　ＨＥＲ２　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉ　ｎａｓｅ，ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ１ｉｎｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ，２００８，２７２：２９６—　１５　Ｍｉｍｏｒｉ　Ｋ，Ｎａｇａｈａｒａ　Ｈ，Ｓｕｄｏ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇｅｎｅ　ｓｅｑｕｅｎｃｅ　ｉｓ　ｈｉｇｈｌｙ　ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ　ｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　３０６．　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｓｕｒｇｉｃａＩ　ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２（Ｉ（１６．９３：４４　４６．　２０　Ｂａｓｅｌｇａ　Ｊ，Ｓｗａｉｎ　ＳＭ．Ｎｏｖｅｌ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ｔａｒｇｅｔｓ：ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ　１６　Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ　Ｔ，ＭｃＣｏｙ　Ｓ，Ｆｅｎｏｇｌｉｏ—Ｐｒｅｉｓｅｒ　ＣＭ．Ｐｈａｓｅ　１１　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ＥＲＢＢ２　ａｎｄ　ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ　ＥＲＢＢ３．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｒ，２００９，９：　ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｏｅｓ０ｐＩ１ａｇｅａｌ　Ｊｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏ　４６３　４７５．　ｍａｓ：ＳＷ（）Ｇ（】１２７．Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２（１０６，２４：４９２２　４９２７．　（收稿日期：２００９—１２　２５）　１　７　Ｉｑｂａ１　Ｂ，Ｇｏｌｄｍａｎ　Ｂ，Ｉ　ｅｎｚ　ＨＪ，ｅｔ　ａ１．Ｓ０４１３：ａ　ｐｈａｓｅ　１Ｉ　ＳＷＯＧ　（本文编辑：李瑞芳）　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ＧＷ５７２（）１６（１ａｐａｔｉｎｉｂ）ａｓ　ｆｉｒｓｔ　ｌｉｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　（上接第１３８页）　ｔｈｅ　ｄｉｕｒｎａｌ　ｒｈｙｔｈｍ　ｏｆ”　　ｒａｔ　ｌｉｖｅｒ　ｂｅｔａ——ｈｙｄｒｏｘｙ－－ｂｅｔａ——ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒ－－　４　Ｂｅｎｎｉｏｎ　ＩＪ．Ｇｒｕｎｄｙ　ＳＭ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｏｂｅｓｉｔｙ　ａｎｄ　ｃａｌｏｒｉｃ　ｉｎｔａｋｅ　ｏｎ　ｙｌ　ｃｏｅｎｚｍｙｅ　Ａ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｂｙ　ｉｎｓｕｌｉｎ，ｇｌｕｃａｇｏｎ，ｃｙｃｌｉｃ　ｂｉｌｉａｒｙ　ｌｉｐｉｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｉｎ　ｍａｎ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，１９７５，５６：　ＡＭＰ　ａｎｄ　ｈｙｄｒｏｃｏ　ｒｔｉｓｏｎｅ．Ａｒｃｈ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ，１９７４，１　６（）：　９９６—１（）１１．　３８７　３９６．　５　Ｔｓａｉ　ＣＪ，Ｌｅｉｔｚｍａｎｎ　ＭＦ．Ｗｉｌｌｅｔｔ　ＷＣ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｎａｋｅｅｂ　Ａ，Ｃｏｍｕｚｚｉｅ　ＡＧ，Ａｌ—Ａｚｚａｗｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ａｂｄｏｍｉｎａｌ　ａｄｉｐｏｓｉｔｙ　ａｎｄ　ｇａｌｌｓｔｏｎｅ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｉｎ　ＵＳ　ｍｅｎ．Ａｍ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　ｃａｕｓｅｓ　ｈｕｍａｎ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｄｙｓｍｏｔｉｌｉｔｙ．Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ　Ｓｕｒｇ，　Ｎｕｔｒ，２００４．８０：３８－４４．　２００６，１　０：９４０—９４８；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ　９４８—９４９．　６　Ｔｓａｉ　ＣＪ，Ｉ　ｅｉｔｚｍａｎｎ　ＭＦ，Ｗｉｌｌｅｔｔ　ＷＣ，ｅｔ　ａ１．Ｃｅｎｔｒａｌ　ａｄｉｐｏｓｉｔｙ，　Ｍｅｎｄｅｚ—Ｓａｎｃｈｅｚ　Ｎ，Ｃｈａｖｅｚ—Ｔａｐｉａ　ＮＣ，Ｍｏｔｏｌａ～Ｋｕｂａ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．　ｒｅｇｉｏｎａｌ　ｆａｔ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｅｈｏｌｅｃｙｓｔｅｃｔｏｍｙ　ｉｎ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ａｓ　ａ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ｇａｌｌｓｔｏｎｅ　ｄｉｓｅａｓｅ．ＷｏｒＪｄ　ｗｏｍｅｎ．Ｇｕｔ，２００６，５５：７０８　７１４．　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０（）５，１　１：１６５３—１６５７．　７　Ｒｕｈｌ　ＣＥ，Ｅｖｅｒｈａｒｔ　Ｊ　Ｅ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｏｆ　ｓｅｒｕｍ　ｌｅｐｔｉｎ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａ　Ｆｒａｑｕｅｌｌｉ　Ｍ，Ｐａｇｌｉａｒｕｌｏ　Ｍ，Ｃｏｌｕｃｃｉ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｍｏｔｉｌｉｔｙ　ｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｍｅａｓｕｒｅｓ　ｏｆ　ａｄｉｐｏｓｉｔｙ　ｗｉｔｈ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ．　ｉｎ　ｏｂｅｓｉｔｙ，ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ　ａｎｄ　ｃｏｅｌｉａｃ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｄｉｇ　ｌａｖｅｒ　Ｄｉｓ，　Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００１，３４：８７７—８８３．　２００３，３５（Ｓｕｐｐｌ　３）：１２－１　６．　８　Ｇｏｎｚａｌｅｚ　ＶＣ，Ｒｉｖｅｒａ　ＭＤ，Ａｒｒｅｄｏｎｄｏ　ＰＢ，ｅｔ　ａ１．Ｈｉｇｈ　ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　朱绍辉，罗丁．糖尿病患者胆囊结石的发病机制及治疗．肝胆胰　ｏｆ　ｃｈｏｌｅｌｉｔｈｉａｓｉｓ　ｉｎ　ａ　ｌｏｗ　ｉｎｃｏｍｅ　Ｍｅｘｉｃａｎ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：ａｎ　ｕｌｔｒａ—　外科杂志，２００６，１８：１９１—１９２．　ｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｃ　ｓｕｒｖｅｙ．Ａｒｃｈ　Ｍｅｄ　Ｒｅｓ，１　９９７，２８：５４３—５４７．　Ｄｉｎｇ　Ｘ，Ｇｏｎｇ　ＪＰ，Ｉ　ｕ　ＣＹ。ｅｔ　ａ１．Ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｂｎｏｒｍａｌ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　９　Ｋｏｎｏ　Ｓ，Ｓｈｉｎｃｈｉ　Ｋ，Ｔｏｄｏｒｏｋｉ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｇａｌｌｓｔｏｎｅ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｍｏｎｇ　ａｒｔｅｒｉｏｌｅｓ　ｔｏ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｅｍｐｔｙｉｎｇ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｇａｌｌｓｔｏｎｅ　ａｎｄ　Ｊａｐａｎｅｓｅ　ｍｅｎ　ｉｎ　ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｏｂｅｓｉｔｙ，ｇｌｕｃｏｓｅ　ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ｅｘｅｒ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ　Ｐａｎｃｒｅａｔ　Ｄｉｓ　Ｉｎｔ，２００４，３：　ｃｉｓｅ，ａｌｃｏｈｏｌ　ｕｓｅ，ａｎｄ　ｓｍｏｋｉｎｇ．Ｓｃａｎｄ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１　９９５，３０：　２７５—２７８．　３７２—３７６．　Ｇｕｌｉｔｅｒ　Ｓ，Ｙｉｌｍａｚ　Ｓ，Ｋａｒａｋａｎ　Ｔ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｖｏｌ—　１０　Ｋｕｃｉｏ　Ｃ，Ｂｅｓｓｅｒ　Ｐ，Ｊｏｎｄｅｒｋｏ　Ｋ．Ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｍｏｔｏｒ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｕｍｅ　ａｎｄ　ｍｏｔｉｌｉｔｙ　ｉｎ　ｎｏｎ—－ｉｎｓｕｌｉｎ——ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ　ｐａ——　ｏｂｅｓｅ　ｖｅｒｓｕｓ　ｌｅａｎ　ｆｅｍａｌｅｓ．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｎｕｔｒ，１９８８，４２：１２ｌ＿１２４．　ｔｉｅｎｔｓ　ｕｓｉｎｇ　ｒｅａｌ—ｔｉｍｅ　ｕｌｔｒａｓｏｎ。ｇｒａｐｈｙ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，　１１潘长玉，程莹．代谢综合征：值得关注的心血管疾病高危因素．　２００３，３７：２８８　２９１．　中华内科杂志，２（Ｉ（１４，４３：８０１．　朱大龙，胡云，吴敏，等．糖尿病患者胆囊排空功能变化的研究．　１２　Ｓｃｒａｇｇ　ＲＫ，Ｃａｌｖｅｒｔ　ＧＤ，（）ｌｉｖｅｒ　ＪＲ．Ｐｌａｓｍａ　ｌｉｐｉｄｓ　ａｎｄ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｉｎ　江苏医学，１９９９，２５：１８２　Ｉ８３．　ｇａｌｌ　ｓｔｏｎｅ　ｄｉｓｅａｓｅ：ａ　ｃａｓｅ—ｃｏｎｔｒｏｌ　ｓｔｕｄｙ．Ｂｒ　Ｍｅｄ　Ｊ（Ｃｌｉｎ　Ｒｅｓ　Ｅｄ），　Ｓｈａｗ　ＳＪ，Ｈａｊｎａｌ　Ｆ，Ｉ　ｅｂｏｖｉｔｚ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　１９８４，２８９：５２１　５２５．　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｄｉｇ　Ｄｉｓ　Ｓｃｉ，１９９３，３８：４９（）４９６．　１３　Ａｕｃｏｔｔ　ＪＮ，Ｃｏｏｐｅｒ（ＩＳ，Ｂｌｏｏｍ　ＡＤ．ｅｔ　ａ１．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇａｌｌ　Ｓｔｏｎｅ　ＢＧ，Ｇａｖａｌｅｒ　ＪＳ，Ｂｅｌｌｅ　ＳＨ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇａｌｌｂｌａｄ—　ｓｔｏｎｅｓ　ｉｎ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａ　ｒｃｈ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ．１　９９３，１　５３：　ｄｅｒ　ｅｍｐｔｙｉｎｇ　ｉｎ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１　９８８，９５：　１０５３—１　０５８．　１７０—１７６．　１４　Ｃｈａｎｇ　Ｙ，Ｓｕｎｇ　Ｅ，Ｒｙｕ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　Ｓｗｉｄｓｉｎｓｋｉ　Ａ，Ｉ　ｕｄｗｉｇ　Ｗ。Ｐａｈｌｉｇ　Ｈ．ｅｔ　ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｅｖｉ　ｗｉｔｈ　ｇａｌｌｓｔｏｎｅｓ　ｅｖｅｎ　ｉｎ　ｎｏｎ　ｏｂｅｓｅ，ｎｏｎ～ｄｉａｂｅｔｉｃ　Ｋｏｒｅａｎ　ｍｅｎ．Ｊ　ｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ｇａｌｌｓｔｏｎｅｓ．Ｇａｓｔｒｏ—　Ｋｏｒｅａｎ　Ｍｅｄ　Ｓｃｉ，２（１（１８，２３：６４４　６５０．　ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１　９９５，１　０８：８６０—８６４．　１　５　Ｂｅｎｎｉｏｎ　Ｉ　Ｊ，Ｇｒｕｎｄｙ　ＳＭ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ　ｏｎ　ｔｈｏｌｅｓ—　（收稿日期：２Ｏ１０（）１—１４）　ｔｅｒｏｌ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｉｎ　ｍａｎ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，１９７７，２９６：１３６５　１３７１．　（本文编辑：周骏）　１　６　Ｎｅｐｏｋｒｏｅｆｆ　ＣＭ，Ｉ．ａｋｓｈｍａｎａｎ　ＭＲ，Ｎｅｓｓ　ＧＣ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ